Выявление слабости лейкемии с использованием технологии CRISPR

Группа исследователей из Медицинского факультета Калифорнийского университета в Сан-Диего и Онкологического центра Мурса, США, использовала технологию CRISPR для определения ключевых регуляторов агрессивного хронического миелолейкоза – типа рака, который остается трудным для лечения и который характеризуется частым рецидивом.

«Мы использовали технологию CRISPR для проведения скрининга по всему геному в клетках лейкемии, чтобы блокировать тысячи генов одновременно. Это чрезвычайно мощный инструмент, который позволил нам выявить множество генов, которые способствуют росту лейкемии, и найти новые уязвимости, которые могут быть направлены на эту болезнь », – сказал старший автор Танништха Рейя, доктор философии, профессор кафедры фармакологии и медицины.

«Исследование также показывает, впервые, что скрининг на основе всего генома на основе CRISPR может на самом деле проводиться гораздо более физиологически приемлемым способом: с использованием первичных раковых клеток и в условиях естественной микросреды».

Рейя и его коллеги определили РНК-связывающие белки, которые обычно контролируют когда клетки производят определенные белки, которые поддерживают и защищают лекарственно-устойчивые стволовые клетки лейкемии.

Авторы сфокусировались на Staufen2 (Stau2), относительно недостаточно изученном члене семейства РНК-связывающих белков, о котором ранее было известно только о контроле развития мозга и нервной системы.

Команда разработала модель на подопытной мыши, в которой Stau2 была генетически удалена, и обнаружилось, что потеря этого белка привела к глубокому снижению роста и размножения лейкемии, и заметно улучшила общую выживаемость на моделях мыши. Stau2 также требовался для продолжения роста образцов первичной ткани пациентов с лейкемией, что указывает на консервативную зависимость при заболевании человека.

«Мы взволнованы этой работой, потому что, насколько нам известно, это первая демонстрация того, что Staufen2 является ключевой зависимостью при любом раке», – сказала Рейя, которая является членом онкологического центра Мурса и Санфордского консорциума по регенеративной медицине.

Чтобы понять, как Stau2 контролирует рак, исследователи предприняли вычислительный анализ своих целей в масштабах генома с помощью RNA-Seq и eCLIP-Seq. Это привело к открытию того, что этот белок контролирует ключевые онкогены, такие как Ras, и эпигенетические регуляторы, такие как семейство белков LSD / KDM, которые являются критическими лекарственными мишенями, тестируемыми на лейкемию и другие виды рака. По данным Национального института рака, примерно 1,5 процента мужчин и женщин будут диагностированы с лейкемией в какой-то момент в течение их жизни.

Результаты также имеют значение для острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и других видов рака крови.

«Эта работа будет особенно важна для открытия новых методов лечения», – сказал Баджадж. «Наш геномный анализ выявил клеточные сигналы, критические для роста рака, и в будущем это исследование будет полезно для изучения микроокружения, области вокруг опухоли, которая включает ткани, кровеносные сосуды и важные молекулярные сигналы, связанные с тем, как рак ведет себя ».